上海2017年5月9日電 /美通社/ -- 2017年5月8日，Kite在其一季報中公布了KTE-C19臨床研究一起病人意外死亡事件，患者為非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，死因是腦水腫，與Juno的5例死亡病例類似。Kite公司強調(diào)，KTE-C19已經(jīng)在300多名患者進行過研究，此次是第一例意外死亡事件，同時指出該死亡患者本身健康狀況較差，在提取細胞到注射KTE-C19期間疾病快速進展，目前并不能證明死亡原因是KTE-C19治療。
“KTE-C19與JCAR015構造相似，出現(xiàn)死亡事件并不奇怪”
不過華爾街分析師認為，“KTE-C19與JCAR015構造相似，區(qū)別僅在于結合位點不同，出現(xiàn)類似的死亡事件并不奇怪?！?Kite的KTE-C19與Juno的JCAR015均采用CD28作為共刺激結構域，斯丹賽在早前《Juno CD28 CAR-T造成死亡，4-1BB CAR-T或成行業(yè)共識》一文中曾有所論述，CD28作為共刺激結構域，其特點是刺激CAR-T細胞在體內(nèi)迅速擴增，但同時也使得細胞迅速耗竭；4-1BB作為共刺激結構域，CAR-T細胞在患者體內(nèi)擴增相對較溫和，存續(xù)時間更長。
選擇CD28作為共刺激結構域的CAR-T公司面臨兩難選擇
目前業(yè)內(nèi)使用4-1BB做共刺激結構域的CAR-T公司主要為諾華和斯丹賽，采用CD28作共刺激結構域的 CAR-T公司為Juno和Kite。而與Juno相比，之前Kite一直“幸運”的原因主要是Kite為了與Juno和諾華展開差異化競爭，選擇了不同的適應癥，將其主要產(chǎn)品重心放在淋巴瘤，而淋巴瘤CAR-T治療中病人產(chǎn)生的細胞因子風暴比起急淋白血病更為溫和可控，才沒有出現(xiàn)和Juno JCAR015一樣的病人接連意外死亡事件。
但是此次Kite KTE-C19病人意外死亡讓還在使用基于CD28為共刺激結域的CAR-T公司不得不思考這樣一個問題：如果做得和Juno和Kite公司一樣好，急淋的臨床試驗基本上肯定會發(fā)生一定比例的腦水腫死亡事件，是否還要頂著風險繼續(xù)？如果尚未看到腦水腫死亡事件，說明CAR-T臨床試驗做得明顯不如Juno和 Kite，那么是否還有必要繼續(xù)？
單例死亡不會對Kite KTE-C19商業(yè)化進程產(chǎn)生決定性影響，不過更加安全有效的4-1BB CAR-T將在長期競爭中顯現(xiàn)更大優(yōu)勢
從諾華、Juno、Kite 以及斯丹賽報道的臨床試驗結果來看，4-1BB CAR-T是更加安全有效的，諾華和斯丹賽等公司此前數(shù)百例CAR-T臨床試驗中未出現(xiàn)一起相關病人死亡事件，包括Juno在內(nèi)的CAR-T公司正在逐漸放棄CD28 CAR-T，轉向4-1BB CAR-T。Kite KTE-C19和諾華CTL019都向美國FDA遞交了商業(yè)化申請，行業(yè)評論普遍認為，此次KTE-C19病人意外死亡事件應該不會對Kite產(chǎn)品的商業(yè)化進程產(chǎn)生決定性影響，對于復發(fā)難治、臨床無其他治療手段的惡性疾病患者來說，超過100例的臨床試驗中一例死亡病例在FDA看來是可以接受的比例。不過從長遠來看，諾華和斯丹賽等公司療效更好、更安全的4-1BB CAR-T產(chǎn)品在與Kite、Juno等公司CD28 CAR-T產(chǎn)品的競爭中將會走得更加穩(wěn)健，選擇4-1BB作為CAR-T共刺激結構域將進一步成為行業(yè)共識。
