東京和新澤西州肯尼沃思2020年10月12日 /美通社/ -- 衛(wèi)材株式會社（總部：東京，首席執(zhí)行官：Haruo Naito，以下簡稱“衛(wèi)材”）和Merck & Co., Inc.（Kenilworth, N.J.，美國；美國和加拿大以外國家和地區(qū)稱為MSD）宣布了LEAP（侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗）系列臨床研究計劃中評價LENVIMA（衛(wèi)材研發(fā)的口服多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑）聯(lián)合KEYTRUDA（默沙東公司的抗PD-1治療藥物）的兩項試驗的最新研究數(shù)據(jù)。在II期LEAP-004試驗中，在既往接受抗PD-1/PD-L1治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除或晚期黑色素瘤患者中，LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA的客觀緩解率（ORR）為21.4%（95%置信區(qū)間[CI]：13.9-30.5）。在II期LEAP-005試驗中，用于既往經(jīng)治的三陰性乳腺癌（TNBC）、卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌（非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性[非MSI-H]/錯配修復(fù)基因正常[pMMR]）、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）和膽管癌（BTC）患者中，LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA的ORR范圍為9.7-32.3%（95% CI：2.0-51.4）。LEAP-004（摘要號LBA44）和LEAP-005（摘要號LBA41）的結(jié)果被2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會接收為延遲公布摘要，并在會上進(jìn)行展示和匯報。
默沙東研究實驗室臨床研究副總裁Scot Ebbinghaus博士稱：“這些來自LEAP臨床項目的新數(shù)據(jù)表明，KEYTRUDA聯(lián)合LENVIMA在幾種侵襲性癌癥類型中表現(xiàn)出鼓舞人心的抗腫瘤活性，讓我們更深入的了解了該聯(lián)合用藥的潛力，這將幫助更多患有這些癌癥的患者”。同時Scot Ebbinghaus博士也稱：“這是我們首次展示兩項LEAP試驗的臨床數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)反映了我們目前在探索這種聯(lián)合用藥對需要新治療選擇的患者的潛力，特別是對那些既往接受抗PD-1或PD-L1治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者的潛力方面所取得的重大進(jìn)展?！?/p>
衛(wèi)材副總裁、腫瘤事業(yè)部首席醫(yī)學(xué)創(chuàng)新官（Chief Medicine Creation）兼首席發(fā)現(xiàn)官（Chief Discovery Officer）Takashi Owa博士稱：“迄今為止，在13種不同癌癥中獲得的越來越多的研究成果使我們受到鼓舞，這些研究成果支持LENVIMA與KEYTRUDA聯(lián)合用藥的潛力，目前，我們正在19項臨床試驗中對這種聯(lián)合用藥進(jìn)行評價”。同時Takashi Owa博士也稱：“這些數(shù)據(jù)不僅有助于我們加深對治療方案的了解，而且更加堅定了我們的決心，努力解決這些患者未滿足的醫(yī)療需求?！?/p>
侖伐替尼（len）聯(lián)合帕博利珠單抗（pembro）治療接受PD-1或PD-L1抑制劑治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期黑色素瘤（MEL）：LEAP-004（摘要號LBA44）的初步結(jié)果
LEAP-004（ClinicalTrials.gov，NCT03776136）是一項在12周內(nèi)接受抗PD-1/PD-L1治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除或晚期黑色素瘤患者中評價LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA的II期、單臂、開放性試驗。患者口服LENVIMA 20 mg，每日一次，同時靜脈輸注KEYTRUDA 200 mg，每3周一次，持續(xù)35個周期（約2年），直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展。主要終點為ORR，由設(shè)盲獨立中心審查（BICR）根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）v1.1進(jìn)行評估。次要終點包括無進(jìn)展生存期（PFS）和緩解持續(xù)時間（DOR）（由BICR根據(jù)RECIST v1.1評估）、總生存期（OS）以及安全性。
截至數(shù)據(jù)截止日期（2020年6月10日），共有103例患者入組并接受治療。中位隨訪持續(xù)時間為12個月（范圍：8.7-15.6），LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA的總體ORR（由BICR評估）為21.4%（n=22）（95% CI：13.9-30.5），完全緩解率為1.9%（n=2），部分緩解率為19.4%（n=20）。在總體研究人群中，中位DOR為6.3個月（范圍：2.1+至11.1+），72.6%（95% CI：46.2-87.6）的患者緩解持續(xù)至少6個月。中位PFS為4.2個月（95% CI：3.5-6.3），73.8%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡，9個月PFS率為26.2%（95% CI：17.4-35.9）。中位OS為13.9個月（95% CI：10.8-未達(dá)到[NR]），44.7%的患者死亡，9個月OS率為65.4%（95% CI：55.2-73.8）。
探索性分析表明，具體來說，在接受抗PD-1/L1治療+抗CTLA-4治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的29例患者中，ORR（由BICR評估）為31%（95% CI：15.3-50.8），完全緩解率為3.4%（n=1），部分緩解率為27.6%（n=8）。在這些患者中，疾病控制率（DCR，由BICR評估）為62.1%（95% CI：42.3-79.3）。在總體研究人群中，DCR（由BICR評估）為65%（95% CI：55.0-74.2）。
治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致7.8%的患者終止LENVIMA和/或KEYTRUDA治療。44.7%的患者發(fā)生3-5級TRAE（3級：39.8%；4級：3.9%；5級：1.0%），18.4%的患者發(fā)生嚴(yán)重TRAE?？傮w研究人群發(fā)生的最常見（≥30%）的任何級別的TRAE為高血壓（56.3%）、腹瀉（35.9%）、惡心（34.0%）、甲狀腺功能減退癥（33.0%）和食欲減退（31.1%）。
LEAP-005：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用于治療既往經(jīng)治晚期實體瘤患者的II期研究（摘要號LBA41）
LEAP-005（ClinicalTrials.gov，NCT03797326）是一項在選定既往經(jīng)治晚期實體瘤患者中評價LENVIMA聯(lián)合KEYTRUDA的II期、單臂、開放性試驗。研究隊列為TNBC、卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌（非MSI-H/pMMR）、GBM和BTC患者?；颊呖诜﨤ENVIMA 20 mg，每日一次，同時靜脈輸注KEYTRUDA 200 mg，每3周一次，持續(xù)35個周期（約2年），直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展。主要終點為ORR（由BICR根據(jù)RECIST v1.1或神經(jīng)腫瘤學(xué)療效評估[RANO]標(biāo)準(zhǔn)[僅適用于GBM]評估）和安全性。次要終點包括DCR（由BICR根據(jù)RECIST v1.1或RANO[僅適用于GBM]評估）、DOR（由BICR根據(jù)RECIST v1.1或RANO[僅適用于GBM]評估）、PFS（由BICR根據(jù)RECIST v1.1或RANO[僅適用于GBM]評估）以及OS。
截至數(shù)據(jù)截止日期（2020年4月10日），共有187例患者入組并接受治療。中位隨訪持續(xù)時間為8.6個月（范圍：1.9-13.1）時，6種不同腫瘤類型證實的ORR以及有效性和安全性結(jié)果：
TNBC 2L/3L（n=31） |
卵巢癌4L（n=31） |
胃癌3L（n=31） |
結(jié)直腸癌3L（n=32） |
BTC 2L（n=31） |
GBM 2L（n=31） |
|
ORR，% （95% CI） |
29.0 |
32.3 |
9.7 |
21.9 |
9.7 |
16.1 |
(14.2-48.0) |
(16.7-51.4) |
(2.0-25.8) |
(9.3-40.0) |
(2.0-25.8) |
(5.5-33.7) |
|
DCR，% （95% CI） |
58.1 |
74.2 |
48.4 |
46.9 |
67.7 |
58.1 |
(39.1-75.5) |
(55.4-88.1) |
(30.2-66.9) |
(29.1-65.3) |
(48.6-83.3) |
(39.1-75.5) |
|
DOR，中位值（范圍），月 |
NR |
NR |
NR |
NR |
5.3 |
3.2 |
（0.0+至8.4+） |
（1.5+至7.9+） |
（2.1+至2.3+） |
（2.1+至10.4+） |
（2.1+至6.2） |
（2.5至4.9+） |
|
≥3級TRAE，%（n） |
55 |
68 |
42 |
50 |
48 |
35 |
(17) |
(21) |
(13) |
(16) |
(15) |
(11) |
|
因TRAE死亡，%（n） |
3 |
3 |
3 |
3 |
0 |
3 |
(1) |
(1) |
(1) |
(1) |
(0) |
(1) |
|
因TRAE終止治療，%（n） |
10 |
13 |
6 |
9 |
6 |
6 |
(3) |
(4) |
(2) |
(3) |
(2) |
(2) |
|
+=截至末次疾病評估時未出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）；DCR=疾病控制率（最佳確認(rèn)緩解：完全/部分緩解；疾病穩(wěn)定）；DOR=緩解持續(xù)時間；NR=未達(dá)到。 |
||||||
總體研究人群發(fā)生的最常見（≥20%）的任何級別的TRAE為高血壓（39.0%）、疲乏（29.4%）、腹瀉（26.7%）、食欲減退（25.1%）、甲狀腺功能減退癥（27.8%）和惡心（21.9%）?；谶@些初步結(jié)果，該試驗將擴(kuò)展至每個隊列入組約100例患者。
LENVIMA®（侖伐替尼）膠囊簡介
LENVIMA是由衛(wèi)材發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一種多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常細(xì)胞功能外，LENVIMA還可抑制與致病性血管生成、腫瘤生長和癌癥進(jìn)展相關(guān)的其他激酶，包括成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）受體FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）、KIT和RET。在同系小鼠腫瘤模型中，與任一藥物單獨給藥相比，侖伐替尼聯(lián)合抗PD-1抗體可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，增加活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，并表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。目前，LENVIMA已在超過65個國家（包括日本、美國、歐洲和亞洲的部分國家）獲批單藥用于甲狀腺癌的治療，并在超過65個國家（包括日本、美國、歐洲部分國家、中國和亞洲部分其他國家）獲批單藥用于不可切除肝細(xì)胞癌的治療。此外，LENVIMA也在超過55個國家（包括美國、歐洲部分國家[以商品名Kisplyx®上市，用于治療腎細(xì)胞癌]和亞洲部分國家）獲批與依維莫司聯(lián)合用于既往接受過抗血管生成治療的晚期腎細(xì)胞癌患者。同時，LENVIMA也在包括美國、澳大利亞和加拿大在內(nèi)的國家獲批用于與KEYTRUDA聯(lián)合用藥治療在既往接受全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，不適合根治性手術(shù)或放療的非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）型晚期子宮內(nèi)膜癌患者。該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)取決于各項確證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。
KEYTRUDA®（帕博利珠單抗）注射液簡介
KEYTRUDA是一種抗PD-1治療藥物，通過提高人體免疫系統(tǒng)幫助發(fā)現(xiàn)和抗擊腫瘤細(xì)胞的能力發(fā)揮作用。KEYTRUDA是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞。
默沙東目前正在進(jìn)行行業(yè)內(nèi)規(guī)模最大的免疫腫瘤學(xué)臨床研究項目。目前有1200多項在多種癌癥和治療環(huán)境中研究KEYTRUDA的試驗。KEYTRUDA臨床項目旨在了解KEYTRUDA在癌癥中的作用以及可能預(yù)測患者從KEYTRUDA治療中獲益可能性的因素，包括探索幾種不同的生物標(biāo)志物。
