Deucravacitinib 獲歐盟批準(zhǔn)治療成年中重度斑塊狀銀屑病患者

• 關(guān)鍵 III 期 POETYK PSO 臨床研究證實(shí)，在皮損清除方面，deucravacitinib 療效優(yōu)于安慰劑及阿普米司特（每日兩次），且安全性及耐受性良好
• Deucravacitinib是近 10 年來首個(gè)獲批用于治療中重度斑塊狀銀屑病的創(chuàng)新機(jī)制口服療法 
• Deucravacitinib 是首創(chuàng)（first-in-class）的口服選擇性酪氨酸激酶 2（TYK2）變構(gòu)抑制劑，也是歐盟首個(gè)獲批用于疾病治療的 TYK2抑制劑

上海2023年3月29日 /美通社/ -- 百時(shí)美施貴寶近日宣布，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了首創(chuàng)（first-in-class）選擇性酪氨酸激酶 2（TYK2） 變構(gòu)抑制劑deucravacitinib用于治療適合系統(tǒng)治療的成人中重度斑塊狀銀屑病患者，為這一慢性免疫介導(dǎo)性疾病提供全新治療選擇。此次獲批基于 POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2這兩項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果。研究結(jié)果顯示，與安慰劑及歐泰樂^®（阿普米司特，每日兩次，下稱"阿普米司特"）相比，deucravacitinib（每日一次）的療效優(yōu)效性在第16周和第24周均有體現(xiàn)，且應(yīng)答率可持續(xù)至第52周。POETYK PSO 長期擴(kuò)展（LTE）試驗(yàn)數(shù)據(jù)也為此次獲批提供支持?？傮w來說，POETYK PSO臨床研究證實(shí)了在持續(xù)接受 deucravacitinib 治療3年的患者中，deucravacitinib 顯示出一致的安全性。

"此次獲批具有里程碑式的意義，它讓歐洲的中重度斑塊狀銀屑病患者有機(jī)會(huì)用上 deucravacitinib 這一首創(chuàng)的每日一次口服療法，實(shí)現(xiàn)癥狀的顯著改善。"百時(shí)美施貴寶首席醫(yī)學(xué)官 Samit Hirawat 醫(yī)學(xué)博士表示，"我們在研究中發(fā)現(xiàn)，deucravacitinib 具有獨(dú)特的作用機(jī)制，且其安全性、有效性和耐受性特征也被充分證明，是一種潛在的口服治療新標(biāo)準(zhǔn)。這也證實(shí)我們有能力，可以開發(fā)出具有突破性、首創(chuàng)性、可以改變患者生命的療法。"

銀屑病是一種常見的慢性、系統(tǒng)性免疫介導(dǎo)疾病，在歐洲影響著約 1400 萬人^[7]-[8]。高達(dá)90%的銀屑病患者為尋常型銀屑病或斑塊狀銀屑病，其特征是界限清楚的圓形或橢圓形斑塊，表面通常覆有銀白色鱗屑。近四分之一銀屑病患者的病情可達(dá)中度至重度^[9]。目前的治療方式包括外用藥、口服藥和生物制劑。然而有患者更偏好口服療法，許多患者和醫(yī)生還在尋找其他有效且可耐受的治療方案。^[20],[21]

"Deucravacitinib 的獲批對于銀屑病群體來說具有顛覆性意義，為我們提供了一種可耐受且高效的每日一次口服治療新選擇，而且無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。" 德國呂貝克大學(xué)炎癥醫(yī)學(xué)綜合中心研究所所長、正教授 Diamant Thaçi 醫(yī)學(xué)博士表示，"III 期 POETYK-PSO 臨床研究項(xiàng)目表明，deucravacitinib 在包括皮損清除和癥狀改善等多個(gè)關(guān)鍵終點(diǎn)顯示出顯著且持久的療效。這些研究結(jié)果對于那些一直在企盼通過更高效且便捷口服療法來控制這一嚴(yán)重慢性免疫介導(dǎo)疾病的皮膚科醫(yī)生和患者來說，格外具有意義。"

研究中，deucravacitinib 最常報(bào)告的不良反應(yīng)為呼吸道感染（18.9%），其中以鼻咽炎最為常見。Deucravacitinib 組嚴(yán)重感染的發(fā)生率為 0.6%，安慰劑組為 0.5%。大部分為非嚴(yán)重感染，嚴(yán)重程度為輕度至中度，且未導(dǎo)致 deucravacitinib 停藥。在治療的前 16 周內(nèi)，29.1%接受 deucravacitinib 治療的患者發(fā)生感染，安慰劑組為21.5%。Deucravacitinib 組的感染發(fā)生率和嚴(yán)重感染發(fā)生率至52 周沒有增加。Deucravacitinib 的長期安全性與既往經(jīng)驗(yàn)相似且一致。

"因?yàn)槿庋劭梢姷陌邏K，瘙癢等癥狀，以及伴隨而來的污名化和孤立感，銀屑病會(huì)極大影響個(gè)人的身體、情感和精神生活。"國際銀屑病協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（IFPA）執(zhí)行主任 Frida Dunger Johnsson 表示，"許多中重度銀屑病患者仍未得到治療、治療不足、或?qū)δ壳暗闹委煼桨覆粷M意，他們對更高療效的治療方案存在迫切需求。很高興我們能擁有這一全球首創(chuàng)的每日一次口服療法，幫助斑塊狀銀屑病患者和醫(yī)生攜手達(dá)到癥狀緩解和疾病改善的目標(biāo)。"

百時(shí)美施貴寶由衷感謝所有參與 POETYK PSO 臨床研究項(xiàng)目的患者和研究人員。

目前 deucravacitinib 尚未在中國獲批。

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關(guān)于 POETYK PSO 臨床研究項(xiàng)目

POETYK PSO 是用以評估選擇性 TYK2 抑制劑 deucravacitinib 療效和安全性的臨床研究項(xiàng)目。兩項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲III期研究 POETYK PSO-1（NCT03624127）和 POETYK PSO-2（NCT03611751）旨在評估 deucravacitinib（6 mg，每日一次）對比安慰劑和阿普米司特（30 mg，每日兩次）用于治療中重度斑塊狀銀屑病患者的療效和安全性。其中 POETYK PSO-1共入組666名患者，POETYK PSO-2共入組1,020名患者。POETYK PSO-2還包括第24周后的隨機(jī)撤藥和再治療階段^[1],[2]。

POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2研究的共同主要研究終點(diǎn)均為：與安慰劑相比，在第16周達(dá)到 PASI 75（銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)評分改善至少75%）和靜態(tài)醫(yī)生總體評估評分0或1分（sPGA 0/1，皮損清除/基本清除）的患者比例。關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)包括與阿普米司特相比，在第16周達(dá)到 PASI 75、PASI 90和 sPGA 0/1的患者比例，以及評估 deucravacitinib 對比安慰劑和阿普米司特的其他指標(biāo)。

兩項(xiàng)臨床研究中，治療16周和24周時(shí)，deucravacitinib 治療組達(dá)到 sPGA 0/1、PASI 75和 PASI 90的患者顯著更多。應(yīng)答可持續(xù)至第52周：POETYK PSO-1研究中，接受 deucravacitinib 并在第24周時(shí)達(dá)到 PASI 75的患者中，有82%（187/228）在第52周時(shí)維持應(yīng)答；在 POETYK PSO-2研究中，80%（119/148）繼續(xù)接受 deucravacitinib 治療的患者維持 PASI 75應(yīng)答，而在撤藥的患者中這一比例為31%（47/150）。

使用了無應(yīng)答插補(bǔ)法進(jìn)行分析；在終點(diǎn)前停止治療或退出研究，或數(shù)據(jù)缺失的患者被計(jì)為無應(yīng)答患者。

a. 對比 deucravacitinib 和安慰劑的共同主要終點(diǎn)

b. n=504（部分患者因新冠大流行而錯(cuò)過了療效評估）

c. Deucravacitinib 對比安慰劑、及 deucravacitinib 對比阿普米司特的p值≤0.0001

d. Deucravacitinib 對比阿普米司特的p值<0.001

e. Deucravacitinib 對比阿普米司特的p值<0.01

在完成為期 52 周的 POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2 的研究后，患者可參加 POETYK PSO 長期擴(kuò)展（LTE）試驗(yàn)（NCT04036435），以開放標(biāo)簽形式繼續(xù)接受 deucravacitinib（6 mg，每日一次）治療。（截至LTE試驗(yàn)2年數(shù)據(jù)發(fā)表時(shí)）共計(jì) 1,221 名患者參加了LTE試驗(yàn)，并接受了至少 1 次deucravacitinib 治療。研究使用治療失敗規(guī)則（TFR）插補(bǔ)法來分析療效，同時(shí)使用改良無應(yīng)答插補(bǔ)法和實(shí)際觀察法進(jìn)行了敏感性分析，這些分析已用于其他藥劑的類似分析。

除 POETYK PSO-1、POETYK PSO-2 和 POETYK PSO-LTE 外，百時(shí)美施貴寶目前還開展了另外兩項(xiàng) III 期研究以評估 deucravacitinib 用于銀屑病治療的情況，它們分別是 POETYK PSO-3（NCT04167462）和 POETYK PSO-4（NCT03924427）^[1],[2]。

關(guān)于銀屑病

銀屑病是一種常見的慢性、系統(tǒng)性免疫介導(dǎo)疾病，嚴(yán)重?fù)p害患者的身體健康、生活質(zhì)量和工作效率^[3]-[6]。作為一個(gè)全球性嚴(yán)重問題，全世界至少1億人受到各類銀屑病的影響，其中歐洲約有1,400萬人，美國約有750 萬人^[7]-[8]。近四分之一銀屑病患者的疾病嚴(yán)重程度為中度至重度^[9]。高達(dá)90%的銀屑病患者為尋常型銀屑病或斑塊狀銀屑病，其特征是界限清楚的圓形或橢圓形斑塊，表面通常覆有銀白色鱗屑^{[5],[8],[10]-[13]}。盡管目前已有有效的系統(tǒng)性治療方案，但許多中重度銀屑病患者仍未得到充分治療甚至未經(jīng)治療，且目前的治療方案并無法滿足其治療需求^14-15。銀屑病影響患者的情緒健康，帶來日常與職場的社交壓力，造成生活質(zhì)量下降^[16]-[18]。此外，銀屑病還與多種可能影響患者健康的合并癥相關(guān)，包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、代謝綜合征、肥胖、糖尿病、炎癥性腸病和抑郁癥^{[3],[18],[19]}。

關(guān)于deucravacitinib

Deucravacitinib是一種具有獨(dú)特作用機(jī)制的口服、選擇性酪氨酸激酶 2（TYK2）變構(gòu)抑制劑，也是一類新的小分子藥物代表。它是首個(gè)正在進(jìn)行多種免疫介導(dǎo)疾病臨床研究的選擇性 TYK2抑制劑。百時(shí)美施貴寶的科學(xué)家們設(shè)計(jì) deucravacitinib 來選擇性地靶向 TYK2，從而抑制 IL-23、IL-12 和 I 型干擾素（IFN）的信號(hào)傳導(dǎo)，而這些細(xì)胞因子都是參與多種免疫介導(dǎo)疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵細(xì)胞因子。Deucravacitinib 通過與 TYK2 的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域結(jié)合實(shí)現(xiàn)高度選擇性，促成對 TYK2 及其下游功能的變構(gòu)抑制。在生理濃度范圍內(nèi)，deucravacitinib 選擇性地抑制 TYK2。在治療劑量下，deucravacitinib 不會(huì)抑制JAK1、JAK2 或 JAK3。