優(yōu)赫得?在華獲批作為首個(gè)針對(duì)HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的抗HER2靶向療法

重塑HER2乳腺癌治療分型，HER2低表達(dá)乳腺癌患者也有望獲益

上海2023年7月12日 /美通社/ -- 今日，由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的優(yōu)赫得®（英文商品名：Enhertu® ，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，本品單藥適用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款獨(dú)特設(shè)計(jì)靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)。這是繼2023年2月首次在華獲批單藥治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者后，新一代ADC藥物德曲妥珠單抗在中國獲批的又一重磅適應(yīng)癥。該獲批療法為國內(nèi)首個(gè)有助于HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者延緩疾病進(jìn)展和延長生存期的創(chuàng)新靶向療法，有望重塑HER2乳腺癌分型和治療。

此次獲批是基于DESTINY-Breast04?Ⅲ期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論HER2表達(dá)水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-），德曲妥珠單抗在HR陽性或HR陰性、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總體試驗(yàn)人群中均展示出一致的療效。在針對(duì)所有患者基于BICR的PFS分析中，德曲妥珠單抗相比化療將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%（PFS HR 0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。研究結(jié)果還顯示，德曲妥珠單抗相比化療將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001），中位總生存期增加了6個(gè)月以上。^[1]

乳腺癌是威脅全球女性健康的第一大惡性腫瘤，2020年中國確診乳腺癌病例已接近42萬^[2]，其中，HER2低表達(dá)的乳腺癌患者占全部類型的45% ~ 55%^[3]，但由于缺乏針對(duì)性的靶向治療選擇， HER2低表達(dá)的患者常被確診為HER2陰性乳腺癌^[3]，而在傳統(tǒng)治療手段下，患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)研究中心（GCP）主任徐兵河教授表示："有約一半的乳腺癌患者是HER2低表達(dá)，HER2低表達(dá)在當(dāng)前的乳腺癌診療中是比較新穎的領(lǐng)域。因此，為這部分患者提供個(gè)體化的抗HER2治療，對(duì)于重塑乳腺癌治療格局具有重要意義。此次ADC藥物德曲妥珠單抗在中國獲批，告別了HER2陽性和陰性二分法時(shí)代，為HER2低表達(dá)乳腺癌患者提供了全新的治療選擇，我們非常期待這一創(chuàng)新藥物能夠讓更多中國乳腺癌患者從中獲益。"

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、國際業(yè)務(wù)及中國總裁王磊表示："新一代ADC藥物德曲妥珠單抗此次在華獲批第二個(gè)適應(yīng)癥，不僅為HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來了新的治愈希望，更有望開啟乳腺癌精準(zhǔn)治療新時(shí)代。扎根中國30年來，阿斯利康始終秉承‘科學(xué)至上，以患者為中心'的價(jià)值觀，持續(xù)不斷地為中國廣大患者帶來高質(zhì)有效的創(chuàng)新藥物，我們也將持續(xù)攜手多方共同探索乳腺癌的全病程管理解決方案，幫助更多患者提升五年生存率，助力‘健康中國2030'目標(biāo)早日實(shí)現(xiàn)。"

阿斯利康全球高級(jí)副總裁、全球研發(fā)中國中心總裁何靜博士表示："阿斯利康不斷致力于研發(fā)改變生命的藥物，我們的研發(fā)管線也是從不同的角度去設(shè)計(jì)和構(gòu)建。此次DESTINY-Breast04的試驗(yàn)結(jié)果給藥物研發(fā)科學(xué)家、臨床醫(yī)生、患者都帶來了莫大的鼓舞，該試驗(yàn)的成功不僅是首個(gè)在HER2低表達(dá)乳腺癌方面的突破，更是拓展了我們對(duì)于抗HER2治療的認(rèn)知，為后續(xù)研發(fā)提供了更加廣闊的思路，也為更多乳腺癌患者帶來治愈希望。未來，我們將繼續(xù)立足自主研發(fā)與外部合作的雙向優(yōu)勢(shì)，通過打造更全面的乳腺癌產(chǎn)品管線，造福更多乳腺癌患者。"

基于 DESTINY-Breast04試驗(yàn)的結(jié)果，目前ASCO和NCCN指南均將德曲妥珠單抗作為HER2 低表達(dá)晚期乳腺癌患者的優(yōu)選治療推薦^[4],[5]，同時(shí)2023ESMO指南進(jìn)一步明確了德曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用場景^[6]。截至目前，德曲妥珠單抗在超過40個(gè)國家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過一種系統(tǒng)治療，或在輔助化療期間或完成后六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

關(guān)于乳腺癌和HER2低表達(dá)

乳腺癌是最常見的癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一^[8]。在全球范圍內(nèi)，2020年有超過200萬的乳腺癌患者，近68.5萬例死亡^[8]。在中國，乳腺癌是女性群體中最常見的癌癥，2020年確診乳腺癌病例已接近42萬^[2]。2020年，中國乳腺癌死亡人數(shù)接近12萬，約占全球乳腺癌死亡人數(shù)的18%^[8]。

HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，是乳腺癌腫瘤中表達(dá)的眾多生物標(biāo)志物之一^[9]。在過去，HER2陽性癌癥是指HER2表達(dá)量為IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+，而HER2陰性癌癥是指HER2表達(dá)量為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-^[10]。然而，在所有乳腺癌中，約有一半是HER2 低表達(dá)乳腺癌（IHC1+ 或 IHC 2+/ISH-）^{[10],[11],[12]}。在HR陽性和HR陰性疾病中都會(huì)出現(xiàn)HER2低表達(dá)^[13]。

此前，HER2低表達(dá)的患者在接受內(nèi)分泌治療或化療后，有效的治療選擇有限。但隨著德曲妥珠單抗的獲批，HER2低表達(dá)腫瘤患者有望接受HER2靶向治療。

關(guān)于DESTINY-Breast04

DESTINY-Breast04 是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、注冊(cè) III 期試驗(yàn)，評(píng)估德曲妥珠單抗（5.4 mg/kg）與醫(yī)生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇），對(duì)已接受過一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性HR 陽性或HR 陰性HER2低表達(dá)乳腺癌患者的療效和安全性。患者按 2:1 隨機(jī)分配接受德曲妥珠單抗或化療。

DESTINY-Breast04的主要終點(diǎn)是基于盲法獨(dú)立中央審查（BICR）的HR陽性患者的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括所有隨機(jī)患者（無論 HR 狀態(tài)如何）基于 BICR 的 PFS、HR 陽性患者的 OS 和所有隨機(jī)患者（無論 HR 狀態(tài)）的 OS。其他次要終點(diǎn)包括基于研究者評(píng)估的 PFS、基于 BICR 和研究者評(píng)估的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和安全性。結(jié)果顯示，無論患者HR狀態(tài)如何，德曲妥珠單抗治療組PFS和OS均獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。

DESTINY-Breast04在亞洲、歐洲和北美洲的多個(gè)中心招募了大約557名患者。該試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問 ClinicalTrials.gov。

關(guān)于德曲妥珠單抗

德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。

關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計(jì)劃

評(píng)估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌等）中的療效和安全性的全面研發(fā)計(jì)劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

德曲妥珠單抗用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌的上市申請(qǐng)目前正在不同國家和地區(qū)處于審評(píng)中。

關(guān)于與第一三共合作

2019年3月，第一三共與阿斯利康達(dá)成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨(dú)家代理權(quán)）共同開發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062a；靶向TROP2 ADC）達(dá)成合作。第一三共負(fù)責(zé)德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。

關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究

隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)的日益了解，阿斯利康開始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準(zhǔn)而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。

阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機(jī)制應(yīng)對(duì)乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。

憑借德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，阿斯利康和第一三共的目標(biāo)是改善先前治療的HER2陽性和HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結(jié)果，并正在探索其在更早線乳腺癌患者中的治療潛力。

在HR陽性乳腺癌中，阿斯利康繼續(xù)持續(xù)依托基石藥物氟維司群和戈舍瑞林以改善患者的預(yù)后，并旨在通過 ngSERD camizestrant和AKT激酶抑制劑capivasertib重塑HR陽性乳腺癌治療。同時(shí)，阿斯利康與第一三共合作，正在探索和評(píng)估 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的療效。

PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在攜帶BRCA胚系突變的HER2陰性早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開展臨床研究研究并獲得陽性的研究結(jié)果。阿斯利康和默沙東將持續(xù)推動(dòng)奧拉帕利在BRCA胚系突變的早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的治療可及性。此外，阿斯利康第二代PARP抑制劑AZD5305也已經(jīng)進(jìn)入臨床研究，旨在進(jìn)一步探索PARP抑制劑在乳腺癌中治療潛能。

為了滿足三陰性乳腺癌患者對(duì)更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評(píng)估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯(lián)用、datopotamab deruxtecan單藥或與度伐利尤單抗聯(lián)用的治療效果。此外，也在評(píng)估度伐利尤單抗與奧拉帕利、德曲妥珠單抗等與其他腫瘤藥物聯(lián)合用藥的療效和安全性。

關(guān)于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見病以及包括心血管腎臟及代謝、呼吸及免疫在內(nèi)的生物制藥等領(lǐng)域。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界 100 多個(gè)國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問 www.astrazeneca.com。

關(guān)于阿斯利康中國

阿斯利康自 1993 年進(jìn)入中國以來，專注中國患者需求最迫切的治療領(lǐng)域，包括腫瘤、心血管、腎臟、代謝、呼吸、消化、罕見病、疫苗抗體及自體免疫等，已將近 40 種創(chuàng)新藥物帶到中國。阿斯利康中國總部及全球研發(fā)中國中心位于上海，并在無錫、泰州、青島分別建立全球生產(chǎn)供應(yīng)基地，已向約 80 個(gè)全球市場輸送優(yōu)質(zhì)藥品。近年來，公司分別在北京、廣州、杭州、成都、青島設(shè)立區(qū)域總部。阿斯利康還攜手合作伙伴，通過打造包括中國智慧健康創(chuàng)新中心（CCiC）、國際生命科學(xué)創(chuàng)新園（iCampus）、阿斯利康中金醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基金在內(nèi)的創(chuàng)新"三駕馬車"，構(gòu)建多元化的國際創(chuàng)新健康生態(tài)圈，共同促進(jìn)區(qū)域經(jīng)濟(jì)以及大健康行業(yè)的長足發(fā)展。今天，中國已經(jīng)發(fā)展成為阿斯利康全球第二大市場。

聲明
本文涉及未在中國獲批的產(chǎn)品或者適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。

參考文獻(xiàn)：

1. Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, Tsurutani J, Ueno NT, Prat A, Chae YS, Lee KS, Niikura N, Park YH, Xu B, Wang X, Gil-Gil M, Li W, Pierga JY, Im SA, Moore HCF, Rugo HS, Yerushalmi R, Zagouri F, Gombos A, Kim SB, Liu Q, Luo T, Saura C, Schmid P, Sun T, Gambhire D, Yung L, Wang Y, Singh J, Vitazka P, Meinhardt G, Harbeck N, Cameron DA; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35665782.
2. Cao, Wei; Chen, Hong-Da; Yu, Yi-Wen; Li, Ni; Chen, Wan-Qing. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chinese Medical Journal 134(7):p 783-791, April 5, 2021.
3. 郭晴,張劍.HER2低表達(dá)乳腺癌的靶向治療研究進(jìn)展[J].中國癌癥志,2023,33(02):181-190.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.02.012.
4. Shanu Modi, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts)with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breastcancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04. 2023 ASCO Abstract1020.
5. 2022.V4版NCCN乳腺癌指南
6. G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari,, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.
7. 中國抗癌協(xié)會(huì)國際醫(yī)療與交流分會(huì), 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)乳腺癌學(xué)組. 人表皮生長因子受體2低表達(dá)乳腺癌臨床診療共識(shí)(2022版) [J] . 中華腫瘤雜志, 2022, 44(12) : 1288-1295. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220914-00623.
8. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
9. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014; 852748.
10. Schettini F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. npj Breast Cancer. 2021; 7:1; https://doi.org/10.1038/s41523-020-00208-2.
11. Schalper K, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas. Arch Pathol Lab Med. 2014; 138: 213-19.
12. Denkert C, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. 2021. Lancet Oncol; 22: 1151-61.
13. Miglietta F, et al. Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021; 7: 137; 10.1038/s41523-021-00343-4.

阿斯利康中國官方微信