美國(guó)麻省劍橋和北京2019年4月2日 /美通社/ -- 百濟(jì)神州（納斯達(dá)克代碼：BGNE；香港聯(lián)交所代碼：06160）是一家處于商業(yè)階段的生物醫(yī)藥公司，專注于用于癌癥治療的創(chuàng)新型分子靶向和免疫腫瘤藥物的開發(fā)和商業(yè)化。公司4月1日在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上以海報(bào)的形式公布了其在研抗PD-1抗體替雷利珠單抗的1期長(zhǎng)期研究數(shù)據(jù)以及其結(jié)構(gòu)與結(jié)合機(jī)理分析。本次大會(huì)于2019年3月29日至4月3日在美國(guó)喬治亞州亞特蘭大市舉行。
百濟(jì)神州腫瘤免疫學(xué)首席醫(yī)學(xué)官賁勇醫(yī)學(xué)博士評(píng)論道：“我們相信這兩項(xiàng)研究結(jié)果為替雷利珠單抗作為一款潛在的差異化的抗PD-1抗體開展廣泛的臨床研究項(xiàng)目提供了進(jìn)一步的支持。單藥治療的長(zhǎng)期研究數(shù)據(jù)表明，在給藥超過12個(gè)月的情況下，替雷利珠單抗總體耐受性良好，并在多個(gè)癌種患者中 -- 無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)的高低 -- 均產(chǎn)生持久的抗腫瘤療效。另一項(xiàng)以海報(bào)形式公布的非臨床研究，則第一次確認(rèn)了替雷利珠單抗在分子結(jié)合機(jī)制上區(qū)別于已獲批抗PD-1抗體的關(guān)鍵位點(diǎn)?！?/p>
針對(duì)一項(xiàng)在研抗PD-1抗體替雷利珠單抗1期臨床研究的長(zhǎng)期研究（LTE）
1期臨床研究海報(bào)數(shù)據(jù)（海報(bào)編號(hào)：CT084，8號(hào)展板）
這項(xiàng)多中心、開放性的替雷利珠單抗作為單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的1期臨床研究（ClinicalTrials.gov登記號(hào)：NCT02407990）正在澳大利亞、新西蘭、美國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣和韓國(guó)開展，研究方向包括劑量遞增、程序擴(kuò)展、固定劑量擴(kuò)展，以及適應(yīng)癥擴(kuò)展。這項(xiàng)首次人體試驗(yàn)（FIH）現(xiàn)已入組了450多位患者。
截至2018年10月27日，65位患者接受了超過12個(gè)月的替雷利珠單抗治療，并被納入LTE分析之中。這65位患者分別來(lái)自于劑量遞增分組和劑量擴(kuò)展分組。大多數(shù)患者（n=46）接受了劑量為5 mg/kg，每三周一次給藥的替雷利珠單抗治療，其余患者分別接受了劑量為2 mg/kg，每三周一次給藥的治療（n=9），劑量為2 mg/kg，每?jī)芍芤淮谓o藥的治療（n=2），劑量為5 mg/kg，每?jī)芍芤淮谓o藥的治療（n=5），劑量為200mg，每三周一次給藥的治療（n=3）。此項(xiàng)LTE研究中最常見的癌種（定義為不少于五位LTE患者）為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC; n=9）、肝細(xì)胞癌（HCC; n=8）、膀胱癌（n=5）、卵巢癌（n=5）。
在中位隨訪時(shí)間為27.2個(gè)月時(shí)，LTE患者中的客觀緩解率（ORR）為68%；四位患者達(dá)到了完全緩解（CR），包括鱗狀上皮細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、食管癌（每項(xiàng)各一例）。四位患者PD-L1均呈陽(yáng)性。在PD-L1陽(yáng)性和陰性腫瘤中均觀察到部分緩解（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）。LTE患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為21.1個(gè)月。
在給藥超過12個(gè)月的情況下，替雷利珠單抗總體耐受性良好。截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)，65位患者中有52位（80%）經(jīng)歷了至少一次與治療相關(guān)的不良事件（TRAE），大多為輕度或中度。皮疹是唯一一項(xiàng)在超過15%的患者中被報(bào)道的TRAE，無(wú)三級(jí)或以上的皮疹事件被報(bào)道。三級(jí)或以上的TRAE包括關(guān)節(jié)炎、腹瀉、乏力、高血糖、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、丘疹性皮疹，以及扁平苔蘚樣角化?。宽?xiàng)各一例）。
嚴(yán)重TRAE出現(xiàn)在三位患者中，包括發(fā)熱（n=2）和關(guān)節(jié)炎（n=1），均已緩解。三位患者由于不良事件（AE）而中斷研究。未出現(xiàn)導(dǎo)致死亡的AE。
在研抗PD-1抗體替雷利珠單抗的分子結(jié)合機(jī)制有別于派母單抗和納武單抗
臨床前海報(bào)數(shù)據(jù)（海報(bào)編號(hào)：2383，7號(hào)展板）
在這項(xiàng)非臨床研究中，PD-1胞外結(jié)構(gòu)域與替雷利珠單抗抗原結(jié)合片段（Fab）形成的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)得到解析以展現(xiàn)其分子結(jié)合機(jī)制，并且通過結(jié)構(gòu)導(dǎo)向突變及表面等離子體共振研究來(lái)比較替雷利珠單抗較派母單抗及納武單抗相比與PD-1的結(jié)合機(jī)制。
替雷利珠單抗輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的三個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）及重鏈可變結(jié)構(gòu)域的兩個(gè)CDR與PD-1廣泛相互作用。相比派母單抗和納武單抗，替雷利珠單抗與野生型PD-1的解離速率分別放緩約100倍和50倍。
替雷利珠單抗同時(shí)展示了與派母單抗及納武單抗較為不同的PD-1結(jié)合方位。其與PD-1結(jié)合表面較派母單抗相比有部分重疊，但與納武單抗截然不同。相比這兩款抗PD-1抗體，PD-1中的Gln75、Thr76、Asp77、Arg86氨基酸被鑒定為與替雷利珠單抗結(jié)合中的關(guān)鍵表位，但這些表位的突變對(duì)派母單抗和納武單抗與PD-1的結(jié)合作用影響甚微。
研究表明，替雷利珠單抗特有的結(jié)合方位、獨(dú)特的結(jié)合表位，以及與PD-1之間的結(jié)合動(dòng)力學(xué)，均區(qū)別于派母單抗和納武單抗。
關(guān)于替雷利珠單抗
替雷利珠單抗（BGB-A317）是一款在研的人源性 lgG4 抗程序性死亡受體 1（PD-1）單克隆抗體，設(shè)計(jì)目的為最大限度地減少與巨噬細(xì)胞中的 Fc 受體結(jié)合。臨床前數(shù)據(jù)表明，巨噬細(xì)胞中的 Fc 受體結(jié)合之后會(huì)激活抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)殺傷 T 細(xì)胞，從而降低了 PD-1抗體的抗腫瘤活性。替雷利珠單抗是第一款由百濟(jì)神州的免疫腫瘤生物平臺(tái)研發(fā)的候選藥物，目前正作為單藥療法及聯(lián)合療法開發(fā)針對(duì)一系列實(shí)體瘤和血液腫瘤治療適應(yīng)癥。
百濟(jì)神州針對(duì)替雷利珠單抗開展的廣泛臨床研究項(xiàng)目包括一項(xiàng)針對(duì)二線非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對(duì)一線肝細(xì)胞癌（HCC）患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對(duì)二線食道鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對(duì)一線胃癌（GC）患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對(duì)一線ESCC患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對(duì)三期NSCLC患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對(duì)二至三線HCC患者的全球2期臨床研究；一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性（R/R）NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的全球1期臨床研究；以及一項(xiàng)針對(duì)實(shí)體瘤患者的全球1期臨床研究。在中國(guó)，百濟(jì)神州已完成了一項(xiàng)針對(duì)R/R經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的關(guān)鍵性2期臨床研究患者入組，并正在開展一項(xiàng)針對(duì)一線非鱗狀NSCLC患者的3期臨床研究；一項(xiàng)針對(duì)鱗狀NSCLC患者的3期臨床研究；一項(xiàng)針對(duì)二線尿路上皮癌（UC）患者的2期臨床研究；以及一項(xiàng)針對(duì)具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）實(shí)體瘤患者的2期臨床研究。
替雷利珠單抗用于治療R/R cHL在中國(guó)的新藥上市申請(qǐng)（NDA）已被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理并納入優(yōu)先審評(píng)。百濟(jì)神州與新基公司達(dá)成全球戰(zhàn)略合作關(guān)系，授權(quán)新基公司在亞洲（除日本）以外開發(fā)替雷利珠單抗治療實(shí)體瘤。
關(guān)于百濟(jì)神州
百濟(jì)神州是一家全球性的、商業(yè)階段的、以研發(fā)為基礎(chǔ)的生物科技公司，專注于分子靶向和免疫腫瘤療法的研發(fā)。百濟(jì)神州目前在中國(guó)大陸、美國(guó)、澳大利亞和歐洲擁有超過2,200 名員工，在研產(chǎn)品線包括新型口服小分子類和單克隆抗體類抗癌藥物。百濟(jì)神州目前也正在打造抗癌治療的藥物組合方案，旨在為癌癥患者的生活帶來(lái)持續(xù)、深遠(yuǎn)的影響。在新基公司的授權(quán)下，百濟(jì)神州在華銷售 ABRAXANE®注射用紫杉醇（納米白蛋白顆粒結(jié)合型）、瑞復(fù)美®（來(lái)那度胺）和維達(dá)莎®（注射用阿扎胞苷）[i]。
前瞻性聲明
本新聞稿包含根據(jù)《1995 年私人證券訴訟改革法案》（Private Securities Litigation Reform Act of 1995）以及其他聯(lián)邦證券法律中定義的前瞻性聲明，包括替雷利珠單抗令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù)及其作用機(jī)制，有關(guān)百濟(jì)神州與替雷利珠單抗相關(guān)的進(jìn)展計(jì)劃、預(yù)期的臨床開發(fā)計(jì)劃、藥政注冊(cè)里程碑、商業(yè)化等。由于各種重要因素的影響，實(shí)際結(jié)果可能與前瞻性聲明有重大差異。這些因素包括了以下事項(xiàng) 的風(fēng)險(xiǎn)： 百濟(jì)神州證明其候選藥物功效和安全性的能力；候選藥物的臨床結(jié)果可能不支 持進(jìn)一步開發(fā)或上市審批；藥政部門的行動(dòng)可能會(huì)影響到臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)、時(shí)間表和進(jìn)展 以及產(chǎn)品上市審批；百濟(jì)神州的上市產(chǎn)品及藥物候選物（如能獲批）獲得商業(yè)成功的能 力；百濟(jì)神州對(duì)其技術(shù)和藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)獲得和維護(hù)的能力；百濟(jì)神州依賴第三方進(jìn)行 藥物開發(fā)、生 產(chǎn)和其他服務(wù)的情況；百濟(jì)神州有限的營(yíng)運(yùn)歷史和獲得進(jìn)一步的營(yíng)運(yùn)資金 以完成候選藥物開發(fā)和商業(yè)化的能力；以及百濟(jì)神州在最近年度報(bào)告的 10-K 表格中“風(fēng) 險(xiǎn)因素”章節(jié)里更全面討論的各類風(fēng)險(xiǎn)；以及百濟(jì)神州向美國(guó)證券交易委員會(huì)期后呈報(bào)中 關(guān)于潛在風(fēng)險(xiǎn)、不確定性以及其他重要因素的討論。本新聞稿中的所有信息僅及于新聞稿 發(fā)布之日，除非法律要求，百濟(jì)神州并無(wú)責(zé)任更新該些信息。
[i] ABRAXANE®, REVLIMID®, and VIDAZA® are registered trademarks of Celgene Corporation.
