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美國麻省劍橋和中國北京2019年11月15日 /美通社/ -- 百濟(jì)神州 （納斯達(dá) 克代碼 : BGNE；香港聯(lián)交所代碼：06160），是一家處于商業(yè)階段的生物醫(yī)藥公司，專注于用于癌癥治療的創(chuàng)新型分子靶向和腫瘤免疫藥物的開發(fā)和商業(yè)化。公司今日宣布BRUKINSA?（英文商品名：BRUKINSA?，通用名：澤布替尼）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者[1]。BRUKINSA是首款由百濟(jì)神州自主研發(fā)獲批上市的產(chǎn)品，是公司發(fā)展歷程中的重大里程碑，也使我們向?yàn)槿澜绨┌Y患者帶來變革型治療方案的公司的目標(biāo)更近了一步。
此項(xiàng)加速批準(zhǔn)是基于總緩解率（ORR）。在該適應(yīng)癥中繼續(xù)獲得批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)中對(duì)臨床效益的認(rèn)證和描述。
百濟(jì)神州創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼董事長歐雷強(qiáng)先生表示：“我們致力于改善全球癌癥患者的治療，此次獲批使我們更接近實(shí)現(xiàn)為全球患者帶來最高質(zhì)量藥物的使命。緊接先前在這項(xiàng)適應(yīng)癥上獲得的突破性療法認(rèn)定，今天BRUKINSA獲得FDA上市批準(zhǔn)更是證明了其作為一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性MCL治療方案的重要性。我們將繼續(xù)在其他血液腫瘤中對(duì)BRUKINSA進(jìn)行開發(fā)，也希望此次獲批是為后續(xù)的眾多上市批準(zhǔn)首開先河?！?/p>
百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球藥政事物負(fù)責(zé)人閆小軍女士評(píng)論道：“BRUKINSA是一款，設(shè)計(jì)旨在最大化靶向占有率的BTK抑制劑，同時(shí)避免脫靶結(jié)合。BRUKINSA自2014年開啟廣泛的臨床項(xiàng)目以來，已入組1600多位患者。今天獲得加速批準(zhǔn)是百濟(jì)神州團(tuán)隊(duì)以及臨床試驗(yàn)研究者們多年來付出的結(jié)果，但更重要的是要感謝參與臨床試驗(yàn)的每位患者。我們很榮幸能有機(jī)會(huì)參與開發(fā)這款療法，使其成為百濟(jì)神州自主研發(fā)并被FDA批準(zhǔn)的首款抗癌藥物?！敝袊本┐髮W(xué)腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科主任、淋巴瘤科主任、醫(yī)學(xué)博士朱軍教授表示：“作為一名中國腫瘤臨床醫(yī)生，能夠見證由本土生物醫(yī)藥公司自主研發(fā)的創(chuàng)新抗癌藥首次獲得FDA批準(zhǔn)的歷史突破，我感到非常激動(dòng)。這一突破是我國本土生物醫(yī)藥行業(yè)和臨床腫瘤研究的一個(gè)重要里程碑，標(biāo)志著我們不僅能為中國患者研發(fā)新藥，也能讓更多國家的患者受益其中，為世界提供中國的方案，貢獻(xiàn)中國的智慧?！?nbsp;
美國淋巴瘤研究基金會(huì)首席執(zhí)行官M(fèi)eghan Gutierrez評(píng)論道：“澤布替尼作為一項(xiàng)治療MCL的二線療法獲批是在該適應(yīng)癥治療方案上的重大進(jìn)步。治療選擇的拓寬能夠幫助提高患者體驗(yàn)，并為確診為MCL的患者帶來希望?！?/p>
BRUKINSA獲得FDA批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示BRUKINSA在參與兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者中均產(chǎn)生高達(dá)84%的總緩解率（完全緩解和部分緩解綜合；ORR）。在澤布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）MCL患者的多中心的2期臨床試驗(yàn)BGB-3111-206（clinicaltrials.gov登記號(hào): NCT03206970）中，ORR為84%（95%置信區(qū)間：74%, 91%），包括59%的完全緩解（FDG-PET掃描在此項(xiàng)試驗(yàn)中為必須）以及24%的部分緩解。此項(xiàng)試驗(yàn)的中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為19.5個(gè)月（95%CI: 16.6, NE），中位隨訪時(shí)間為18.4個(gè)月。在全球1/2期臨床試驗(yàn)BGB-3111-AU-003（clinicaltrials.gov登記號(hào): NCT02343120）中，ORR為84%（95%置信區(qū)間：67%, 95%），包括22%的完全緩解（FDG-PET掃描在此項(xiàng)試驗(yàn)中并非必須）以及62%的部分緩解。此項(xiàng)試驗(yàn)的中位DOR為18.5個(gè)月（95% CI:12.6, NE）[1]，中位隨訪時(shí)間為18.8個(gè)月。
BRUKINSA最常見的不良反應(yīng)（多于10%）為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、上呼吸道感染、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白減少、皮疹、淤青、腹瀉、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、肺炎、尿路感染、血尿、乏力、便秘以及出血。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺炎（11%）以及出血（5%）。
在118位接受BRUKINSA治療的MCL患者中，八位患者（7%）由于不良反應(yīng)中斷治療。導(dǎo)致治療中斷最常見的不良反應(yīng)為肺炎（3.4%）。一位患者（0.8%）由于不良反應(yīng)而減少藥物劑量（乙肝）。
BRUKINSA的推薦用藥劑量為320mg——每次160mg、每日兩次口服用藥或是每次320mg、每日一次口服用藥，空腹或進(jìn)食時(shí)服用均可。藥物劑量可根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，以及在嚴(yán)重肝損害患者中以及特定藥物反應(yīng)中減少劑量[1]。
BRUKINSA預(yù)計(jì)在未來幾周內(nèi)在美國進(jìn)行銷售。
關(guān)于套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）
淋巴瘤是一組起源于B、T或NK細(xì)胞的含多種亞型的惡性腫瘤。套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）通常是侵襲性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），起源于“套區(qū)”的B細(xì)胞[2]。2019年，在美國預(yù)計(jì)約有74,200新增NHL病例 [3]，其中MCL新增病例為總數(shù)的6%（約4,452起）2。套細(xì)胞淋巴瘤通常預(yù)后很差，中位生存期為三至四年[4]。套細(xì)胞淋巴瘤在診斷時(shí)通常已經(jīng)處于疾病晚期。
關(guān)于BRUKINSA（澤布替尼）
BRUKINSA是一款由百濟(jì)神州科學(xué)家自主開發(fā)的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，目前正在全球進(jìn)行廣泛的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，作為單藥和與其他療法進(jìn)行聯(lián)合用藥治療多種B細(xì)胞惡性腫瘤。BRUKINSA于11月14日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。
BRUKINSA用于治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）MCL患者和R/R慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者的兩項(xiàng)新藥上市申請（NDA）已被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）納入優(yōu)先審評(píng)，正在審批過程中。
BRUKINSA在美國以外國家地區(qū)尚未獲批。
關(guān)于澤布替尼的臨床項(xiàng)目
澤布替尼關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)包括:
關(guān)于百濟(jì)神州
百濟(jì)神州是一家全球性的、商業(yè)階段的、以研發(fā)為基礎(chǔ)的生物科技公司，專注于分子靶向 和免疫腫瘤療法的研發(fā)。百濟(jì)神州目前在中國大陸、美國、澳大利亞和瑞士擁有3,000 多名員工，在研產(chǎn)品線包括新型口服小分子類和單克隆抗體類抗癌藥物。百濟(jì)神州目前也正在打造抗癌治療的藥物組合方案，旨在為癌癥患者的生活帶來持續(xù)、深遠(yuǎn)的影響。百濟(jì)神州在美國銷售BRUKINSA?（澤布替尼）；在新基公司的授權(quán)下，百濟(jì)神州在華銷售 ABRAXANE®注射用紫杉醇（納米白蛋白顆粒 結(jié)合型）、瑞復(fù)美®（來那度胺）和維達(dá)莎®（注射用阿扎胞苷）[5]。
BRUKINSA重要安全信息
警告與注意事項(xiàng)
出血
致死與嚴(yán)重出血事件出現(xiàn)在接受BRUKINSA單藥治療的血液惡性腫瘤患者中。包括顱內(nèi)和胃腸道出血、血尿、血胸在內(nèi)的三級(jí)及以上出血事件出現(xiàn)在2%的接受澤布替尼單藥治療的患者中。包括紫癜和瘀點(diǎn)在內(nèi)的任一級(jí)別的出血事件出現(xiàn)在50%的接受澤布替尼要單治療的患者中。
無論患者是否接受過抗凝和抗血小板的聯(lián)合治療，均有出血事件發(fā)生。BRUKINSA與抗血小板或抗凝治療聯(lián)用，可能加劇出血風(fēng)險(xiǎn)。
注意監(jiān)測出血的跡象和癥狀。如果出現(xiàn)任一級(jí)別的顱內(nèi)出血，請立即停止BRUKINSA治療。取決于手術(shù)類型和出血風(fēng)險(xiǎn)，請權(quán)衡收益與風(fēng)險(xiǎn)，考慮在手術(shù)前后三至七天暫停使用接受BRUKINSA治療。
感染
致死與嚴(yán)重感染事件（包括細(xì)菌、病毒以及真菌感染）以及機(jī)會(huì)性感染出現(xiàn)在接受BRUKINSA單藥治療的血液惡性腫瘤患者中。三級(jí)及以上感染事件出現(xiàn)在23%的接受BRUKINSA單藥治療的患者中。最常見的三級(jí)及以上的感染為肺炎。由于乙肝病毒再激活引起的感染事件也有發(fā)生。
根據(jù)感染風(fēng)險(xiǎn)增加且接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，請考慮預(yù)防單純皰疹病毒、肺囊蟲肺炎以及其他感染。注意監(jiān)測并評(píng)估患者是否有發(fā)熱或其他感染跡象和癥狀，并適當(dāng)治療。
血細(xì)胞減少癥
根據(jù)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的三級(jí)或四級(jí)血細(xì)胞減少癥，包括中性粒細(xì)胞減少癥（27%）、血小板減少癥（10%）和貧血（8%），均在接受BRUKINSA單藥治療的患者中出現(xiàn)。
在治療期間注意監(jiān)測完整的血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并根據(jù)需要采用生長因子或輸血進(jìn)行治療。
第二次原發(fā)性惡性腫瘤
第二次原發(fā)性惡性腫瘤，包括非皮膚癌，出現(xiàn)在9%的接受BRUKINSA單藥治療的患者中。最常見的第二次原發(fā)性惡性腫瘤是皮膚癌（基底細(xì)胞癌和鱗狀皮膚細(xì)胞癌），出現(xiàn)在6%的患者中。建議患者采用防曬措施。
心律不齊
心房顫動(dòng)與心房撲動(dòng)出現(xiàn)在2%的接受BRUKINSA單藥治療的患者中。有心臟疾病危險(xiǎn)因素、高血壓以及急性感染的患者可能面臨更高的風(fēng)險(xiǎn)。三級(jí)及以上事件出現(xiàn)在0.6%的接受BRUKINSA單藥治療的患者中。注意監(jiān)測心房顫動(dòng)與心房撲動(dòng)的跡象和癥狀，并酌情進(jìn)行管理。
胚胎毒性
根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，孕婦接受BRUKINSA治療可對(duì)胎兒造成傷害。懷孕大鼠在胎兒器官形成期間服用澤布替尼，藥物暴露量為患者推薦劑量（每次160 mg，每日兩次用藥）的五倍，造成了包括畸形在內(nèi)的胚胎毒性。建議女性在接受BRUKINSA治療期間避免懷孕，或等到治療停止后至少一個(gè)星期；建議男性在治療期間避免使女性懷孕，或等到治療停止后至少一個(gè)星期。
若這款藥物在懷孕期間使用，或者患者在接受藥物治療期間懷孕，應(yīng)通知患者對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。
不良反應(yīng)
在多于10%的接受BRUKINSA治療的患者中出現(xiàn)的最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（53%）、血小板計(jì)數(shù)減少（39%）、上呼吸道感染（38%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（30%）、血紅蛋白減少（29%）、皮疹（25%）、淤青（23%）、腹瀉（20%）、咳嗽(20%)、肌肉骨骼疼痛（19%）、肺炎（18%）、尿路感染（13%）、血尿（12%）、乏力（11%）、便秘（11%）以及出血（10%）。
藥物相互作用
CYP3A抑制劑： 當(dāng)BRUKINSA與強(qiáng)效CYP3A抑制劑同時(shí)給藥時(shí)，調(diào)整BRUKINSA劑量至每次80 mg、每日一次。當(dāng)BRUKINSA與溫和CYP3A抑制劑同時(shí)給藥時(shí)，調(diào)整BRUKINSA劑量至每次80 mg，每日兩次。
CYP3A 誘導(dǎo)劑：避免與溫和或強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑同時(shí)服用。
特定人群
肝損害：BRUKINSA針對(duì)有嚴(yán)重肝損害患者的推薦劑量為每次80 mg，每日兩次口服用藥。
適應(yīng)癥
BRUKINSA是一款酪氨酸酶抑制劑用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。此項(xiàng)適應(yīng)癥基于總緩解率獲得加速批準(zhǔn)。在此適應(yīng)癥中的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于確認(rèn)性試驗(yàn)中確證與和臨床益處描述。
前瞻性聲明
該新聞稿包含根據(jù)《1995 年私人證券訴訟改革法案》（Private Securities Litigation Reform Act of 1995）以及其他聯(lián)邦證券法律下定義的前瞻性聲明，包括百濟(jì)神州有關(guān)BRUKINSA商業(yè)化的計(jì)劃和預(yù)期、臨床數(shù)據(jù)對(duì)患者的潛在影響，以及百濟(jì)神州有關(guān)BRUKINSA臨床開發(fā)、藥政審評(píng)與商業(yè)化的進(jìn)一步開發(fā)以及預(yù)估。由于各種重要因素的影響，實(shí)際結(jié)果可能與前瞻性聲明有重大差異。這些因素包括了以下事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)：百濟(jì)神州證明其候選藥物功效和安全性的能力；候選藥物的臨床結(jié)果可能不支持進(jìn)一步開發(fā)或上市審批；藥政部門的行動(dòng)可能會(huì)影響到臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)、時(shí)間表和進(jìn)展以及產(chǎn)品上市審批；百濟(jì)神州的上市產(chǎn)品及藥物候選物（如能獲批）獲得商業(yè)成功的能力；百濟(jì)神州 對(duì)其技術(shù)和藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)獲得和維護(hù)的能力；百濟(jì)神州依賴第三方進(jìn)行藥物開發(fā)、生產(chǎn)和其他服務(wù)的情況；百濟(jì)神州有限的營運(yùn)歷史和獲得進(jìn)一步的營運(yùn)資金以完成候選藥物開發(fā)和商業(yè)化的能力；以及百濟(jì)神州在最近季度報(bào)告的 10-Q 表格中“風(fēng)險(xiǎn)因素”章節(jié)里更全面討論的各類風(fēng)險(xiǎn)；以及百濟(jì)神州向美國證券交易委員會(huì)期后呈報(bào)中關(guān)于潛在風(fēng)險(xiǎn)、不確定性以及其他重要因素的討論。本新聞稿中的所有信息僅及于新聞稿發(fā)布之日，除非法律要求，百濟(jì)神州并無責(zé)任更新該些信息。
[1] BRUKINSA (zanubrutinib) Prescribing Information. beigene.com/PDF/BRUKINSAUSPI.pdf. BeiGene, Ltd; November 14, 2019.
[2] https://www.lls.org/sites/default/files/file_assets/FS4_MCL_Facts_2018-final.pdf
[3] https://www.cancer.org/cancer/non-hodgkin-lymphoma/about/key-statistics.html
[4] Philip J. Bierman, James O. Armitage, in Goldman's Cecil Medicine (Twenty Fourth Edition), 2012.
[5] ABRAXANE®、瑞復(fù)美®和維達(dá)莎®為新基醫(yī)藥公司的注冊商標(biāo)。
