新一代ADC藥物優(yōu)赫得?在華又一突破！第三個(gè)適應(yīng)癥獲批用于治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者

• 此次新適應(yīng)獲批是基于DESTINY-Gastric06研究結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示優(yōu)赫得^®對(duì)患者具有顯著的臨床獲益和長(zhǎng)久的客觀緩解率
• HER2陽(yáng)性晚期胃癌適應(yīng)癥是優(yōu)赫得^®在中國(guó)獲批的第三個(gè)重磅新適應(yīng)癥，也意味著第一三共在中國(guó)正式跨入第二個(gè)腫瘤疾病治療領(lǐng)域

上海2024年8月13日 /美通社/ -- 2024年8月5日，由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的針對(duì) HER2 靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）優(yōu)赫得^®（ENHERTU^®，注射用德曲妥珠單抗，Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)單藥用于治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者，將有望打破當(dāng)前HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者治療選擇有限、生存期受限的僵局，為中國(guó)胃癌患者帶來(lái)更長(zhǎng)久的生存突破。

優(yōu)赫得^®是一款由第一三共研制的靶向HER2抗體偶聯(lián)藥物，并在全球范圍內(nèi)由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。2023年2月21日，優(yōu)赫得^®正式獲得國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)上市。優(yōu)赫得^®已于去年接連獲批單藥用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者；或既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。此次獲批是優(yōu)赫得^®在中國(guó)獲批的第三個(gè)重磅新適應(yīng)癥，這同樣意味著優(yōu)赫得^®在中國(guó)正式拓展至第二個(gè)實(shí)體腫瘤領(lǐng)域，顯示了其跨癌種治療的廣泛應(yīng)用前景。

胃癌是中國(guó)的高發(fā)癌種，全球三分之一以上的病例在中國(guó)，2022年中國(guó)胃癌新發(fā)病例約為35.9萬(wàn)，死亡人數(shù)約為26萬(wàn)^[1],[2]，值得關(guān)注的是，中國(guó)胃癌患者早期占比低，約65%患者確診時(shí)進(jìn)入中晚期^[3]，然而晚期胃癌治療手段匱乏，患者獲益有限，五年生存率不到10%^[4]。HER2是胃癌的重要靶點(diǎn)之一，HER2陽(yáng)性胃癌患者有近20%^[5],[6]，這一型別的胃癌侵襲性更強(qiáng)，更易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移^[7],[8],[9]。

此次附條件獲批是基于在中國(guó)人群中進(jìn)行的DESTINY-Gastric06 II期臨床研究的積極結(jié)果，與化療相比，優(yōu)赫得^®在晚期HER2陽(yáng)性胃癌患者中顯示出具有臨床意義的持久應(yīng)答，截至2023年6月16日，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為28.8%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.7個(gè)月，安全性特征與既往優(yōu)赫得^®在胃癌的臨床試驗(yàn)一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。該適應(yīng)癥能否完全批準(zhǔn)，將取決于正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照確證臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C明該人群的臨床獲益。

此外，日本和韓國(guó)患者參與的 DESTINY-Gastric01 II期臨床研究的積極結(jié)果亦為此次附條件批準(zhǔn)提供了支持。在該試驗(yàn)中，接受德曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌患者的確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）（德曲妥珠單抗組為40.5%，化療組為11.3%；p<0.0001）和中位總生存期（OS）（德曲妥珠單抗組為12.5個(gè)月，化療組為8.4個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比[HR]0.59；95%置信區(qū)間[CI]0.39-0.88；p=0.0097）顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著改善。此前，基于DESTINY-Gastric01/02研究結(jié)果，德曲妥珠單抗已在美國(guó)、日本、歐盟等超過(guò)45個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批?；谶@些結(jié)果，德曲妥珠單抗已成為國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南所推薦的治療方案，《2024 版CSCO 胃癌診療指南》將其納入三線及以上治療；在2023 NCCN（美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）、ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）及ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）指南中，均推薦其用于HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的后線治療。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳教授表示："HER2陽(yáng)性晚期胃癌具有極強(qiáng)的侵襲性，治療難度高，患者一旦在接受一線治療和后續(xù)化療后出現(xiàn)進(jìn)展，往往預(yù)后不良。ADC藥物德曲妥珠單抗可在既往治療出現(xiàn)進(jìn)展后，為患者帶來(lái)具有臨床意義的獲益。其獲批將為中國(guó)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌患者帶來(lái)一項(xiàng)重要的靶向治療新選擇。" 

第一三共亞洲及中南美地區(qū)負(fù)責(zé)人長(zhǎng)尾公則表示："此次HER2陽(yáng)性胃癌新適應(yīng)癥的獲批是繼此前連續(xù)獲批HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)晚期乳腺癌適應(yīng)癥惠及中國(guó)乳腺癌患者后的又一重大里程碑，標(biāo)志著優(yōu)赫得^®在不到兩年的時(shí)間里在中國(guó)獲批第三個(gè)適應(yīng)癥，也進(jìn)一步彰顯了這一創(chuàng)新ADC藥物在全球的影響力！未來(lái)，我們將繼續(xù)基于DESTINY系列臨床試驗(yàn)的深入探索，持續(xù)鞏固優(yōu)赫得^®在HER2陽(yáng)性腫瘤領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，革新治療模式，為患者提供改變臨床實(shí)踐治療選擇。" 

第一三共（中國(guó)）總裁內(nèi)田祥夫先生表示："我們很自豪見(jiàn)證優(yōu)赫得^®在中國(guó)不斷拓展其在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域的適應(yīng)癥，此次HER2陽(yáng)性胃癌適應(yīng)癥獲批意味著我們?cè)谥袊?guó)正式跨入第二個(gè)腫瘤疾病治療領(lǐng)域。這也彰顯了第一三共在腫瘤領(lǐng)域的創(chuàng)新能力，為消化道腫瘤患者帶來(lái)全新的治療方案。未來(lái)，第一三共將在腫瘤領(lǐng)域繼續(xù)深耕、加速引入全球創(chuàng)新藥物的同時(shí)，繼續(xù)拓寬腫瘤治療藥物產(chǎn)品組合，以滿足更多中國(guó)癌癥患者未被滿足的治療需求。"

第一三共（中國(guó)）開(kāi)發(fā)總部總經(jīng)理緒方恒暉博士表示："依托于第一三共獨(dú)有的DXd-ADC技術(shù)平臺(tái)，優(yōu)赫得^®突破了傳統(tǒng)ADC藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)限制，通過(guò)獨(dú)特的連接子攜帶更多載藥，精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)發(fā)揮強(qiáng)效的旁觀者效應(yīng)，在保證高效抗腫瘤的同時(shí)降低了藥物的毒副作用。基于高度未被滿足的醫(yī)療需求和積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果，此前優(yōu)赫得^®已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審評(píng)審批資格，本次僅歷時(shí)9個(gè)月成功獲批用于HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的治療。步履不停，未來(lái)我們將不斷探索優(yōu)赫得^®的治療潛力，旨在讓患者在更早期得到更優(yōu)的治療方案，同時(shí)全力推動(dòng)更多創(chuàng)新藥物在中國(guó)的研發(fā)進(jìn)程以實(shí)現(xiàn)與全球同步可及，惠及更多的中國(guó)患者。" 

關(guān)于注射用德曲妥珠單抗

注射用德曲妥珠單抗（商品名：優(yōu)赫得^®）是一款HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），采用第一三共專(zhuān)有的DXd-ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過(guò)穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物DXd）連接組成。

• 基于DESTINY-Gastric01和/或DESTINY-Gastric02和/或DESTINY-Gastric06研究獲得的結(jié)果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）已在超過(guò)45個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲批用于治療既往接受過(guò)曲妥珠單抗的治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌成人患者。該適應(yīng)癥在中國(guó)能否完全批準(zhǔn)，將取決于正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照確證臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C明該人群的臨床獲益。2020年12月，被CDE授予突破性療法認(rèn)定。
• 基于DESTINY-Breast03研究獲得的結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）已在超過(guò)65個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)。2023 年 2 月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)優(yōu)赫得^®單藥用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗 HER2 藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽(yáng)性成人乳腺癌患者。繼2022年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（#SABCS）上公布德曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的中位mPFS達(dá)28.8個(gè)月后，2024年6月2日2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（#ASCO24）中更新了德曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的中位OS達(dá)52.6個(gè)月。
• 基于DESTINY-Breast04研究獲得的結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）已在40多個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)。用于治療既往在轉(zhuǎn)移階段接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC1+或IHC2+/原ISH-）成人乳腺癌患者。2023年7月，該適應(yīng)癥獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（#ASCO22）年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，德曲妥珠單抗治療HR陽(yáng)性HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位PFS 為10.1個(gè)月，中位OS為23.9個(gè)月。
• 基于DESTINY-Lung02研究獲得的結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）已在超過(guò)35個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，且在美國(guó)獲得加速批準(zhǔn)，單藥適用于治療使用經(jīng)當(dāng)?shù)鼗虻貐^(qū)批準(zhǔn)的檢測(cè)方法檢測(cè)到存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過(guò)全身治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性成人非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。該適應(yīng)癥在美國(guó)的后續(xù)批準(zhǔn)取決于確證驗(yàn)證性研究中對(duì)臨床獲益的驗(yàn)證和描述。
• 基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02研究的療效結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4 mg/kg）在美國(guó)獲批用于治療既往接受過(guò)全身治療且無(wú)滿意替代治療選擇的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性（IHC 3+）實(shí)體瘤成人患者。在確證性研究中的臨床獲益得到驗(yàn)證和確定后，將支持本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)。

關(guān)于DESTINY-Gastric06研究

DESTINY-Gastric06是一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心研究納入了既往接受過(guò)至少兩種治療方案（包括氟尿嘧啶和鉑類(lèi)藥物）的HER2陽(yáng)性晚期胃癌中國(guó)患者，HER2陽(yáng)性定義為IHC3+或IHC2+且ISH+，接受T-DXd 6.4mg/kg IV Q3W治療，主要終點(diǎn)是通過(guò)獨(dú)立中心評(píng)價(jià)（ICR）評(píng)估的確證ORR（cORR）；次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估（INV）的cORR、ICR評(píng)估的PFS和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、總生存期（OS）以及安全性和耐受性。

DESTINY-Gastric06在中國(guó)多個(gè)地點(diǎn)招募了95名患者。有關(guān)該試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)clinicaltrials.gov. 

關(guān)于DESTINY-Gastric01研究

DESTINY-Gastric01是一項(xiàng)II期、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在來(lái)自日本和韓國(guó)的HER2陽(yáng)性初診患者中測(cè)試德曲妥珠單抗（6. 4 mg/kg）與研究者選擇的化療方案的安全性和療效進(jìn)行了對(duì)比。該試驗(yàn)的主隊(duì)列入組了來(lái)自日本和韓國(guó)的 HER2 陽(yáng)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界（GEJ） 腺癌患者，這些患者既往接受過(guò)至少兩種或兩種以上的治療方案，包括曲妥珠單抗加氟嘧啶和鉑類(lèi)化療組合，但均出現(xiàn)了進(jìn)展。

患者（人數(shù)=188）按2:1隨機(jī)分配，接受德曲妥珠單抗或醫(yī)生選擇的化療（紫杉醇或伊立替康單藥治療）。

該研究的主要結(jié)局指標(biāo)為獨(dú)立中心審評(píng)的ORR，關(guān)鍵次要結(jié)局指標(biāo)為OS，其他次要結(jié)局指標(biāo)包括 PFS，DoR，DCR以及至治療失敗時(shí)間（TTF）等。

關(guān)于HER2陽(yáng)性胃癌

胃癌是全球第五大常見(jiàn)癌癥，也是癌癥死亡的第四大原因，晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的五年生存率為5%~10%^{[10],[11],[12]}。2022年全球新確診的胃癌病例約有96萬(wàn)例，死亡65.9萬(wàn)例^[13]。東亞地區(qū)的胃癌發(fā)病率明顯更高，尤其是在中國(guó)，全球三分之一以上的病例發(fā)生在中國(guó)^[14]。胃癌是中國(guó)第五大常見(jiàn)癌癥，2022 年新增了約 35.9 萬(wàn)例病例^[12]。此外，胃癌還是中國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，2022 年約有 26 萬(wàn)人死于胃癌^[12]。此外，在中國(guó)約 65% 的患者在確診時(shí)已是中晚期^[15]，但即使在疾病早期確診，生存率仍處于中等水平^{[16],[21],[17]}。

約20%的胃癌患者檢測(cè)到HER2陽(yáng)性表達(dá)^[15],[16]，HER2是一種酩氨酸激酶受體促生長(zhǎng)蛋白，表達(dá)于多種腫瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌^[27]。HER2表達(dá)可能是HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果，并且通常與侵襲性疾病和預(yù)后不良有關(guān)^[18]。

關(guān)于第一三共腫瘤管線

第一三共腫瘤業(yè)務(wù)以第一三共原研獨(dú)創(chuàng)的DXd抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）技術(shù)為依托，目前第一三共DXd ADC產(chǎn)品組合主要有六款處于臨床開(kāi)發(fā)階段的ADC藥物，涵蓋多種癌癥類(lèi)型。德曲妥珠單抗（HER2靶向ADC）和 datopotamab deruxtecan（TROP2 靶向ADC）目前正由第一三共與阿斯利康共同開(kāi)發(fā)并在全球范圍內(nèi)商業(yè)化。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3靶向ADC），ifinatamab deruxtecan（I-DXd，B7-H3 的 ADC），raludotatug deruxtecan（R-DXd，CDH6 靶向ADC）正由第一三共與默沙東共同開(kāi)發(fā)并在全球范圍內(nèi)商業(yè)化這三款藥物。第一三共正獨(dú)立開(kāi)發(fā) DS-3939（TA-MUC1靶向ADC）。德達(dá)博妥單抗、ifinatamab deruxtecan、patritumab deruxtecan、raludotatug deruxtecan和DS-3939均為在研藥物，尚未在任何國(guó)家/地區(qū)獲批用于任何適應(yīng)癥。尚未完全確定安全性和療效。

關(guān)于第一三共和阿斯利康

2019年3月，第一三共與阿斯利康達(dá)成全球合作，在除日本以外的市場(chǎng)（第一三共擁有日本獨(dú)家代理權(quán)）共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗（靶向HER2 ADC），并于2020 年7月雙方再次就共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062a；靶向 TROP2 ADC）達(dá)成合作。第一三共負(fù)責(zé)德曲妥珠單抗和 datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。

關(guān)于第一三共

第一三共致力于運(yùn)用我們?nèi)蛞涣鞯目茖W(xué)技術(shù)，創(chuàng)造新的模態(tài)與創(chuàng)新藥物，以實(shí)現(xiàn)"為提高世界各地人們的生活質(zhì)量做出貢獻(xiàn)"的目標(biāo)。除了目前的腫瘤與心血管疾病藥物組合外，第一三共還專(zhuān)注于為腫瘤患者以及其他醫(yī)療需求未得到滿足的疾病患者開(kāi)發(fā)新療法。憑借自身 100 多年的科學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和覆蓋 20 多個(gè)國(guó)家的業(yè)務(wù)范圍，第一三共及其全球近19000 名員工將秉承公司深厚的創(chuàng)新傳統(tǒng)，努力實(shí)現(xiàn)我們的 2030 愿景，成為"為社會(huì)可持續(xù)發(fā)展做出貢獻(xiàn)的創(chuàng)新型全球醫(yī)療保健公司。"欲了解更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.daiichisankyo.com。

聲明：本文涉及的試驗(yàn)用藥品用法尚未在中國(guó)獲批用于適應(yīng)癥，第一三共不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。