--經肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者服用ASC41片12周后,肝臟脂肪含量較基線的相對降幅平均值高達68.2%
--第12周時,高達93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對降低30%及以上
--第12周時,經安慰劑校正后的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)較基線相對降幅平均值分別高達37.8%和41.5%
--第12周時,經安慰劑校正后的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)較基線相對降幅平均值分別高達27.7%、23.4%和46.5%
--服用ASC41片患者與服用安慰劑患者中的不良事件(AE)相似,包括胃腸道(GI)相關不良事件
上海2024年1月2日 /美通社/ -- 歌禮制藥有限公司(香港聯(lián)交所代碼:1672,"歌禮")旗下全資子公司甘萊制藥有限公司("甘萊")今日宣布甲狀腺激素受體β(THRβ)激動劑ASC41片用于治療經肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周Ⅱ期臨床試驗取得積極期中結果。ASC41具有肝臟靶向性和高度的THRβ選擇性。一日服用一次的ASC41片劑由歌禮專有制劑技術開發(fā)。ASC41片劑制劑專利已在美國獲得授權。
該項隨機、雙盲、安慰劑對照及多中心的II期臨床試驗(ClinicalTrials.gov: NCT05462353)正在中國開展,預計入組約180名經肝穿活檢證實的NASH患者,以1:1:1的比例隨機分配進入兩個ASC41片治療隊列(2毫克或4毫克,一日一次)和一個安慰劑對照隊列,治療52周并隨訪4周。預設的期中分析在42名入組患者完成為期12周的ASC41片或安慰劑治療后進行。
期中結果:
第12周肝臟脂肪含量較基線降低
經磁共振成像質子密度脂肪分數(shù)(MRI-PDFF)評估,服用ASC41片的患者肝臟脂肪含量降低與服用安慰劑的患者相比具有統(tǒng)計學顯著性差異(表1)。在服用ASC41片的患者中,高達93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對降低30%及以上,肝臟脂肪含量降低30%及以上與患者實現(xiàn)NASH組織學改善高度相關,尤其是對THRβ激動劑治療的患者而言。
表1. 經MRI-PDFF評估的第12周肝臟脂肪含量降低
安慰劑 (n = 14) |
ASC41片 |
||
2毫克,每日一次 (n = 13) |
4毫克,每日一次 (n = 15) |
||
基線肝臟脂肪含量平均值 |
18.2 % |
17.8 % |
18.9 % |
肝臟脂肪含量較基線的相對變化平均值 |
-13.1 % |
-55.0% (p = 0.0001對比安慰劑) |
-68.2% (p < 0.0001對比安慰劑) |
肝臟脂肪含量較基線的相對變化中位數(shù) |
-5.8 % |
-48.8 % |
-70.1 % |
肝臟脂肪含量較基線相對降低≥30%的患者比例 |
21.4 % |
92.3% (p = 0.0002對比安慰劑) |
93.3% (p < 0.0001對比安慰劑) |
第12周肝臟炎癥生物標志物較基線降低
ASC41片隊列和安慰劑隊列的基線平均丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)范圍分別為65.9至84.8 U/L和44.2至53.8 U/L。第12周時,經安慰劑校正后的ALT和AST較基線絕對下降的平均值分別高達34.2 U/L和21.4 U/L。第12周時,經安慰劑校正后的ALT和AST較基線相對降幅的平均值分別高達37.8%和41.5%。此外,經安慰劑校正后,ALT平均下降大于17 U/L的患者比例高達51.9%。上述ASC41片隊列所有ALT和AST變化與安慰劑隊列相比均具有統(tǒng)計學顯著性差異。
ALT和AST是評估肝損傷和肝功能異常的重要生物標志物。NASH患者血清ALT的下降與肝臟組織學的改善有關。與安慰劑對比,在服用ASC41片的患者中觀察到具有統(tǒng)計學顯著性差異且具有臨床意義的ALT和AST降低,這是ASC41片與其他正在臨床或注冊階段THRβ激動劑的顯著差異。
第12周血脂較基線降低
與之前的研究結果一致,經安慰劑校正后,服用ASC41片的患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)較基線平均降幅分別高達27.7%、23.4%和46.5%(表2),具有統(tǒng)計學顯著性差異且具有臨床意義。服用ASC41片或安慰劑的隊列的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)較基線保持不變。經安慰劑校正后,服用ASC41片的患者脂蛋白(a)(Lp(a))下降平均值具有統(tǒng)計學顯著性差異。這些血脂的降低可改善患者的整體心臟代謝狀況,并可能降低心血管相關事件的風險。
表2. 第12周血脂較基線降低
安慰劑 (n = 14) |
ASC41片 |
||
2毫克,每日一次 (n = 13) |
4毫克,每日一次 (n =15) |
||
LDL-C,較基線變化平均值 |
4.3 % |
-19.4% (p = 0.0002對比安慰劑) |
-23.4% (p < 0.0001對比安慰劑) |
TC,較基線變化平均值 |
3.4 % |
-16.8% (p < 0.0001對比安慰劑) |
-20.0% (p < 0.0001對比安慰劑) |
TG,較基線變化平均值 |
3.9 % |
-30.6% (p = 0.0001對比安慰劑) |
-42.6% (p < 0.0001對比安慰劑) |
安全性和耐受性
ASC41片顯示出了良好的安全性和耐受性。ASC41片總體耐受性良好,各隊列(包括安慰劑隊列)的不良事件(AE)大部分為1級(表3)。在服用ASC41片的患者中,只有兩名患者(2/28,7.1%)報告了與藥物相關的2級治療期出現(xiàn)的不良事件(treatment emergent adverse events, TEAE)。在所有服用ASC41片的患者中,未觀察到與藥物相關的3級或更高級別的TEAE。在服用ASC41片的患者中,只有一名患者(1/28,3.6%)因藥物相關的1級TEAE而退出研究。服用ASC41片或安慰劑的患者均未報告與治療相關的嚴重不良事件(SAE)。與之前的研究一樣,ASC41片顯示出了良好的胃腸道(GI)耐受性。在服用ASC41片的患者中,惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、腹痛(上腹部)、便秘、消化不良和頻繁排便的發(fā)生率低(表3)。ASC41片治療隊列與安慰劑隊列的甲狀腺軸激素水平較基線都相對不變,包括促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(fT3)和游離甲狀腺素(fT4)。服用ASC41片的患者與服用安慰劑的患者在生命體征和心電圖(ECG)的變化相似。
表3. 安全性和耐受性數(shù)據(jù)
安慰劑 (n = 14) |
ASC41片 |
||
2毫克,每日一次 (n = 13) |
4毫克,每日一次 (n = 15) |
||
TEAE[1] |
13(92.9 %) |
13(100 %) |
15(100 %) |
藥物相關TEAE[2] |
6(42.9 %) |
7(53.9 %) |
7(46.7 %) |
1級 |
6(42.9 %) |
7(53.9 %) |
7(46.7 %) |
藥物相關的GI不良事件 |
2(14.3 %) |
3(23.1 %) |
1(6.7 %) |
惡心 |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
嘔吐 |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
腹瀉 |
1(7.1 %) |
3(23.1 %) |
1(6.7 %) |
腹脹 |
1(7.1 %) |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
腹痛(上腹部) |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
便秘 |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
消化不良 |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
頻繁排便 |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
0(0.0 %) |
注: |
安全性研究群體,定義為所有被隨機分組并接受至少一劑研究藥物的患者。 |
[1] 數(shù)據(jù)截至2023年11月22日。 |
[2] 研究者認為可能、大概或肯定與研究藥物相關。 |
"非常高興我們在經肝穿活檢證實的NASH患者中進行的II期臨床試驗中獲得了積極期中結果,這表明ASC41片有望成為同類最佳的THRβ激動劑。特別是我們在高達93.3%的患者中觀察到了較基線≥30%的肝臟脂肪含量相對降低(應答率),應答率是預測THRβ激動劑類藥物治療NASH達到NASH改善且纖維化改善≥1階段的關鍵指標。此外,在服用12周ASC41片的患者中還觀察到了具有統(tǒng)計學顯著性差異且具有臨床意義的ALT和AST降低,這是ASC41片與其他正在臨床或注冊階段THRβ激動劑的顯著差異。我們期待報告這項研究第52周肝穿活檢組織學評估結果。"歌禮創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官吳勁梓博士表示。
研究設計
該項隨機、雙盲、安慰劑對照及多中心的II期臨床試驗旨在評估ASC41片治療經肝穿活檢證實的NASH患者的療效和安全性。入組包括經MRI-PDFF評估基線肝臟脂肪含量為7.5%及以上的,以及肝臟纖維化為F2和F3的患者。該研究允許入組至多15%的肝臟纖維化為F1的患者。約180名患者將以1:1:1的比例隨機分配進入兩個治療隊列和一個安慰劑對照隊列,并接受一日一次口服ASC41片(2毫克或4毫克)或安慰劑,治療52周,并隨訪4周。在基線和52周治療結束時將進行兩次肝穿活檢。在基線、第12周和第52周將進行MRI-PDFF評估。預設的期中分析將在約45名入組患者完成12周的ASC41片或安慰劑治療后進行。
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歌禮是一家在香港證券交易所上市(1672.HK)的創(chuàng)新研發(fā)驅動型生物科技公司,涵蓋了從新藥研發(fā)至生產和商業(yè)化的完整價值鏈。歌禮的管理團隊具備深厚的專業(yè)知識及優(yōu)秀的過往成就,在團隊的帶領下,歌禮聚焦三大臨床需求尚未滿足的醫(yī)療領域:病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎和腫瘤,并以全球化的視野進行布局。憑借卓越的執(zhí)行力,歌禮快速推進藥物管線開發(fā),爭取在國際競爭中占據(jù)領先地位。歌禮目前擁有多款在研藥物, 最前沿的候選藥物包括ASC22(乙肝功能性治愈)、ASC40(痤瘡)、ASC40(復發(fā)性膠質母細胞瘤)、ASC40(非酒精性脂肪性肝炎)、ASC41(非酒精性脂肪性肝炎)及ASC61(晚期實體瘤)。
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